糖尿病 – 血糖目標個別化的意義
文 / 劉漢文 醫師

糖尿病 - 血糖目標個別化的意義

長期的血糖偏高,會使身體容易出現視網膜、神經、腎臟等小血管病變,和中風、心肌梗塞、周邊血管阻塞等大血管病變。目前第二型糖尿病的診斷標準,以視網膜病變會大幅增加的血糖臨界值為準,即空腹血糖 126 mg/dl 或糖化血色素 (HbA1c) 6.5%。

小血管病變

只要降低 HbA1c,就能減少小血管病變的風險,這是不管第一型或第二型糖尿病,都能從臨床試驗看到的結果。以診斷標準來看,如果把 HbA1c 下降到接近正常值,應該能把小血管病變的機率減到最低。

但是要把 HbA1c 降到接近正常(< 6.5%或接近 6%),第一型糖尿病會有胰島素治療造成低血糖的風險,第二型糖尿病可能需要很多藥物才能達標。

大血管病變

中風、心肌梗塞等心血管疾病,以至於死亡率,都跟糖尿病患的 HbA1c 有關。英國新診斷第二型糖尿病的大型研究 UKPDS 的觀察結果顯示,HbA1c 只要少 1%,中風少 12%、心肌梗塞少 37%、周邊動脈阻塞少 43%、糖尿病相關死亡少 21%、總死亡率少 14%。統計 HbA1c 從 10% 到 6% 之間,都呈現這樣的關聯性。

但是在隨機對照的臨床試驗中,把糖尿病人的 HbA1c 降低,卻不見得能看到心血管疾病減少。

前述的 UKPDS 研究,在長達 10 年的追蹤後,積極控制血糖的病人,HbA1c 平均降到 7%,比對照組低了 0.9%。所有糖尿病相關併發症減少了 12%,小血管病變減少 25%,達統計上的顯著差異。

理論上,大血管病變也應該會減少。然而以胰島素或 sulfonylurea 藥物控制血糖的病人,心肌梗塞雖然減少 16%,卻未達到統計上的顯著差異 (p = 0.052)。糖尿病相關死亡風險減少 10% (p = 0.34),總死亡率減少 6% (p = 0.44),跟對照組都沒有顯著差異。只有用 metformin 藥物治療的肥胖病人,死亡率和心肌梗塞有明顯的減少。

UKPDS 的臨床試驗結束後,再追蹤病人 10 年。原本在胰島素或 sulfonylurea 組的病人,心肌梗塞和總死亡率的減少,才顯示統計上的差異。

綜合其他的大型研究結果,第一型和第二型糖尿病,在新診斷後積極控制血糖,可以減少小血管病變。至於大血管病變和死亡率,在臨床試驗期間可能無法看到差異,要把追蹤時間拉長,才能看到明顯的改善。

這麼說,只要不會低血糖,應該把 HbA1c 降到越低越好才對。可是另一個大型試驗的結果,卻讓人意外!

ACCORD 研究

ACCORD 研究的目的,是要看積極控制血糖,能否減少第二型糖尿病的心血管疾病發生。積極控制組病的 HbA1c 目標,是從原本的 8.1% 降到小於 6%,標準治療組的 HbA1c 目標是降到 7% 至 7.9%。

在試驗開始一年後,積極控制組的 HbA1c 已經降到 6.4%,標準組是 7.5%。但是在追蹤 3.5 年之間,積極控制組的死亡率卻比標準組高了 22%,ACCORD 試驗因此提早結束。

心肌梗塞、中風、心血管疾病死亡的風險,積極控制組下降了 10%,但可能因為提早結束,未達統計上的顯著差異 (p = 0.16)。

血糖控制比較好,死亡率反而比較高,怎麼會這樣?

要先看參與研究的對象是什麼病人。原來 ACCORD 研究的病人,都是已經有心血管疾病、或者心血管疾病風險較高者。其中有七成的病人,糖尿病罹病時間在五年以上,四成病人已經有糖尿病超過十年。前述 UKPDS 的病人,都是新診斷的病人。兩個研究的對象是完全不同的糖尿病。

是否因為 HbA1c 比較低,比較容易低血糖,才造成較高的死亡率?

雖然低血糖的發生率,在積極控制組比較高,但是 ACCORD 的研究團隊分析了兩組病人的嚴重低血糖事件、體重變化、藥物等,找不到能夠解釋死亡率增加的原因。

HbA1c 不要太低?

ACCORD 研究的意外發現,有些人的看法是:罹病較久、已有心血管疾病或風險高的糖尿病,積極控制血糖反而增加死亡率,所以不用把血糖控制太好。

嗯,這就是 ACCORD 研究的結果,有什麼問題嗎?

問題很大!

就像沒把 UKPDS 和 ACCORD 的研究對象分開來看一樣,ACCORD 研究的兩組病人,甚至同樣在積極控制組的病人,也要分開來看。

把 ACCORD 的病人做血糖和死亡率的分析,會發現

• 研究開始時的 HbA1c,比最後一次 HbA1c 或 HbA1c 的降幅,跟死亡率更有關。
• 平均的 HbA1c 越高,死亡率越高。
• 積極控制組的 HbA1c 從 9% 到 6%,死亡率呈直線下降。只有 HbA1c > 7% 的人,死亡率才比標準組高。

不是「積極控制血糖」會增加死亡率。因為積極控制血糖,HbA1c 下降,死亡率也下降。是積極控制血糖、血糖仍無法下降到 7% 的病人,死亡率才增加。

個別化的意義

2008 年 ACCORD 研究發表後,糖尿病的控制原則,變得更加強調個別化訂定 HbA1c 目標。以美國糖尿病學會的治療指引為例,原則上以 HbA1c < 7% 為目標,如果有嚴重低血糖病史、已有嚴重的糖尿病大小血管病變、較多共病症、糖尿病罹病時間較長等病人,可以放寬 HbA1c 目標為 < 8%。

如果因為 ACCORD 的結果,認為已有併發症或心血管疾病的病人,甚至只要是老年人,就不需要把 HbA1c 降到 < 7%,直接設定以 8% 為目標,我覺得是過度解讀。

應該仍要試著把 HbA1c 降到 7% 以下,大小血管併發症和死亡率,可能得到改善。如果病人有低血糖的風險、已有其他共病、或年紀很大,真的降不下來,就不強求。因為真的降不下來,還硬要降,就可能增加死亡率了。

如果病人是新診斷的糖尿病,都還沒有併發症或共病症,那就不該只以 HbA1c < 7% 為目標,應該試著以 < 6.5% 為目標。

(本文同時刊載於劉漢文醫師個人部落格糖尿病 – 血糖目標個別化的意義)